藥物從最初的實(shí)驗(yàn)室研究到最終擺放到藥柜銷售平均需要花費(fèi)12 年的時(shí)間。進(jìn)行臨床前試驗(yàn)的 5000 種化合物中只有 5 種能進(jìn)入到后續(xù)的臨床試驗(yàn)，而僅其中的 1 種化合物可以得到最終的上市批準(zhǔn)。

總的來說新藥的研發(fā)分為兩個(gè)階段：研究和開發(fā)。這兩個(gè)階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個(gè)階段的標(biāo)志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進(jìn)行系統(tǒng)的臨床前試驗(yàn)并進(jìn)入臨床研究的活性化合物。

研究階段包括四個(gè)重要環(huán)節(jié)，即靶標(biāo)的確定，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。

一、靶標(biāo)的確立

確定治療的疾病目標(biāo)和作用的環(huán)節(jié)和靶標(biāo)，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)點(diǎn)，也是以后施行的各種操作的依據(jù)。藥物的靶標(biāo)包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標(biāo)的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以 2000 年為例，在全世界藥物的銷售總額中，酶抑制劑占 32.4%，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑占 16.0%，受體激動(dòng)劑占 9.1%，受體拮抗劑占10.7%，作用于離子通道的藥物占 9.1%等等。目前，較為新興的確認(rèn)靶標(biāo)的技術(shù)主要有兩個(gè)。一是利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型或進(jìn)行基因敲除以驗(yàn)證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標(biāo)。這種技術(shù)的缺陷在于，不能完全消除由敲除所帶來的其他效應(yīng)(例如因代償機(jī)制的啟動(dòng)而導(dǎo)致的表型的改變等)。二是利用反義寡核苷酸技術(shù)通過抑制特定的信使 RNA 對(duì)蛋白質(zhì)的翻譯來確認(rèn)新的靶標(biāo)。例如嵌入小核核糖核酸(snRNA)控制基因的表達(dá)，對(duì)確證靶標(biāo)有重要作用。

二、模型的確立

靶標(biāo)選定以后，要建立生物學(xué)模型，以篩選和評(píng)價(jià)化合物的活性。通常要制訂出篩選標(biāo)準(zhǔn)，如果化合物符合這些標(biāo)準(zhǔn)，則研究項(xiàng)目繼續(xù)進(jìn)行;若未能滿足標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)盡早結(jié)束研究。一般試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?biāo)準(zhǔn)大致上有：化合物體外實(shí)驗(yàn)的活性強(qiáng)度;動(dòng)物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài);藥物的劑量(濃度)——效應(yīng)關(guān)系，等等。可定量重復(fù)的體外模型是評(píng)價(jià)化合物活性的前提。近幾年來，為了規(guī)避藥物開發(fā)的后期風(fēng)險(xiǎn)，一般同時(shí)進(jìn)行藥物的藥代動(dòng)力模型評(píng)價(jià)(ADME 評(píng)價(jià))、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)等。

三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

新藥研制的第三步是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。所謂先導(dǎo)化合物(leading compound)，也稱新化學(xué)實(shí)體(new chemical entity，NCE)，是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因?yàn)槟壳暗闹R(shí)還不足以淵博到以足夠的受體機(jī)制指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)以使藥物的合成不必使用預(yù)先已知的模型，所以，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，一方面有賴于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個(gè)藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。一般來說，先導(dǎo)化合物主要有如下幾個(gè)來源：對(duì)天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進(jìn)以及藥物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個(gè)獲得新的先導(dǎo)化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無依據(jù)的方法在實(shí)際操作上其實(shí)是比較有效的。過去半個(gè)多世紀(jì)以來，由于這個(gè)原因，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機(jī)性很強(qiáng)，如從煤焦油中分離出的本份被發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用因而被開發(fā)成為一系列諸如薩羅的抗生素;又如對(duì)染料中間體的篩選發(fā)現(xiàn)了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來，計(jì)算機(jī)預(yù)篩被用于這一過程，大大加快了研究進(jìn)程。另外，先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計(jì)近年來也越來越成為這一領(lǐng)域的熱點(diǎn)。所謂合理設(shè)計(jì)，是指根據(jù)已知的受體(或受體未知但有一系列配體的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù))進(jìn)行有針對(duì)性的先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)，這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點(diǎn)在于目的性強(qiáng)，有利于各種構(gòu)效理論的進(jìn)一步發(fā)展，因此前途十分廣闊。

四、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強(qiáng)度或特異性不高、藥代動(dòng)力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強(qiáng)或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡要地說，先到化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評(píng)價(jià)其全面的構(gòu)效關(guān)系已對(duì)其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行優(yōu)化。優(yōu)化后再進(jìn)行體內(nèi)外活性評(píng)價(jià)，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物——候選藥物(drug candidate)

五、臨床前及臨床研究

新藥開發(fā)階段如下：臨床前試驗(yàn)：由制藥公司進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究，以觀察化合物針對(duì)目標(biāo)疾病的生物活性，同時(shí)對(duì)化合物進(jìn)行安全性評(píng)估。這些試驗(yàn)大概需要 3.5 年的時(shí)間。研發(fā)中新藥申請(qǐng)(Investigational New Application, IND)：在臨床前試驗(yàn)完成后，公司要向 FDA 提請(qǐng)一份 IND，之后才能開始進(jìn)行藥物的人體試驗(yàn)。如果 30 天內(nèi) FDA 沒有發(fā)出不予批準(zhǔn)的申明，此 IND 即為有效。提出的 IND 需包括以下內(nèi)容：先期的試驗(yàn)結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點(diǎn)以及研究對(duì)象;化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu);在體內(nèi)的作用機(jī)制;動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND 必須得到制度審核部門(the Institutional Review Board)的審核和批準(zhǔn)。同時(shí)，后續(xù)的臨床研究需至少每年向 FDA 提交一份進(jìn)展報(bào)告并得到準(zhǔn)許。

臨床試驗(yàn)，Ⅰ期：此階段大概需要 1 年時(shí)間，由 20～80 例正常健康志愿者參加。這些試驗(yàn)研究了藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時(shí)確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時(shí)間等項(xiàng)目。

臨床試驗(yàn)，Ⅱ期：此階段需要約 100 到 300 名志愿患者參與進(jìn)行一些控制研究，以評(píng)價(jià)藥物的療效。這個(gè)階段大約需要 2 年時(shí)間。

臨床研究，Ⅲ期：此階段持續(xù)約 3 年時(shí)間，通常需要診所和醫(yī)院的 1000～300 名患者參與。醫(yī)師通過對(duì)病患的監(jiān)測(cè)以確定療效和不良反應(yīng)。

新藥申請(qǐng)(New Drug Application, NDA)：通過三個(gè)階段的臨床試驗(yàn)，公司將分析所有的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向 FDA 提出新藥申請(qǐng)。新藥申請(qǐng)必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請(qǐng)有 10 萬頁甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA 審核一份 NDA 的時(shí)限應(yīng)該為 6 個(gè)月。但是幾乎所有案例中的新藥申請(qǐng)從首次提交到最終獲得 FDA 批準(zhǔn)的過程都超過了這個(gè)時(shí)限;在1992 年對(duì)于新分子實(shí)體的新藥申請(qǐng)平均審核時(shí)間為 29.9 個(gè)月。